Cada semana parece traer noticias sobre el renacimiento psicodélico.
Artículos recientes en el New England Journal of Medicine y JAMA Psychiatry informan que la psilocibina beneficia la depresión mayor. Las leyes en Oregón y en otros lugares están cambiando para despenalizar el uso de psicodélicos. La FDA ha acelerado el desarrollo de psilocibina para el tratamiento de la depresión y MDMA para el trastorno de estrés postraumático (TEPT). Estamos en un renacimiento del uso y la investigación psicodélicos.
En 2019, nuestro Servicio de Evaluación de la Depresión en Columbia Psychiatry y el Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York se convirtió en un sitio para un estudio de Fase 2B de la psilocibina en la depresión resistente al tratamiento. Como investigador que realiza estudios sobre la psilocibina, es maravilloso ser parte de este renacimiento y, bastante preocupante, ver expectativas a menudo poco realistas generadas por noticias tan impresionantes.
Hay tres preguntas clave sobre los compuestos psicodélicos como posibles tratamientos para los trastornos psiquiátricos:
1. ¿Funcionan?
Ya sea en base a la experiencia personal o los informes de los medios, muchas personas dirán: «¡Sí, por supuesto que sí!» Pero si observa la literatura científica, como hicimos mi colega David Bender y yo en una revisión de 2022 publicada en la revista Psychopharmacology, los ensayos clínicos psicodélicos recientes son pequeños y tienen muchos defectos. Hay pocos ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo de alta calidad, el estándar de oro para determinar la ‘eficacia’ de un fármaco.
Hasta julio de 2021, fecha límite de nuestra revisión, solo había 14 estudios modernos publicados sobre psicodélicos clásicos (LSD, psilocibina, ayahuasca) que incluyeron un total de 315 pacientes realizados en todo el mundo. De estos, solo ocho estudios, que reclutaron a 226 sujetos, fueron doble ciego. Ese es un pequeño número de sujetos. [In contrast, decades ago, during the first wave of psychedelic studies in the U.S., hundreds of studies were conducted, enrolling thousands of participants. Unfortunately, the quality of those early studies doesn’t meet current standards for measuring the benefits and risks of such drugs.]
Para demostrar realmente que la psilocibina alivia la depresión, o que el LSD es efectivo en el TOC, necesitamos más ensayos clínicos nuevos y mucho más grandes, que cumplan con los rigurosos estándares científicos de la FDA para evaluar los beneficios y los efectos secundarios.
Y los estudios psicodélicos son muy difíciles de hacer. Por un lado, los tratamientos psicodélicos son muy laboriosos. Son tratamientos combinados de medicación y psicoterapia y requieren muchas horas de preparación y tiempo del terapeuta. Un solo tratamiento psicodélico requiere que dos terapeutas pasen un día de ocho horas con el paciente, además de quizás una docena de horas antes y después de la sesión de dosificación, un total de quizás 25 a 30 horas de tiempo profesional costoso por dosis.
Además, es difícil hacer estudios psicodélicos controlados con placebo. Independientemente de qué fármaco se utilice como comparación con un placebo (pastilla de azúcar, niacina, anfetaminas o una dosis muy baja de un fármaco psicodélico (1 mg en lugar de 25 mg de psilocibina, como se hizo en el estudio reciente de Compass Pathways), los pacientes, los terapeutas , y el personal de investigación casi siempre puede adivinar qué tratamiento se está recibiendo.
Es bastante obvio si un participante del estudio está teniendo un «viaje real». Y como resultado, es diabólicamente difícil separar los efectos «verdaderos» de los medicamentos del placebo u otros efectos.
2. ¿Cómo funcionan?
Suponiendo que estos medicamentos funcionen, surge naturalmente la pregunta de cuál es su «mecanismo de acción».
Las drogas psicodélicas clásicas (LSD, psilocibina, 5MEO-DMT y ayahuasca) actúan sobre el sistema serotoninérgico: estimulan los receptores 5HT2A, que están muy concentrados en las áreas del cerebro relacionadas con el pensamiento, la memoria de trabajo y la atención.
Si bien los efectos psicodélicos, como visiones y percepciones distorsionadas, generalmente se desvanecen en varias horas, los efectos psicológicos (y aparentemente los efectos de la red cerebral) a menudo persisten mucho después.
¿Pero por qué?
El experto en neuroimágenes Robin Carhart Harris cree que los psicodélicos aumentan la neuroplasticidad e introducen entropía en los circuitos cerebrales demasiado rígidos. Las personas con depresión parecen tener circuitos cerebrales hiperactivos y reverberantes y pasan mucho tiempo rumiando, preocupados por pensamientos y sentimientos negativos. La red de modo predeterminado (DMN), una red de centros cerebrales más activos durante el descanso pasivo y la mente errante, parece ser demasiado activa y demasiado conectada en personas con depresión mayor y otros trastornos psiquiátricos. Las personas con depresión pueden, en cierto sentido, ser incapaces de dejar de divagar.
¿Los psicodélicos reinician estos circuitos cerebrales disfuncionales? Y si es así, ¿cómo? Es fascinante considerar que una dosis única (o dos) de una droga poderosa podría tener efectos profundos y duraderos en circuitos tan disfuncionales.
Pero, ¿cómo ocurre esto? ¿Qué tipo de cambios ocurren en las células cerebrales o entre ellas, en las vastas redes de miles de millones de células que se organizan en centros y nodos, que permiten que ocurran tales cambios y luego los bloquean, para que el cerebro no regrese rápidamente a su estado desordenado? ¿estado?
Por otro lado, es posible que los efectos del circuito cerebral no sean el ingrediente activo específico de las experiencias psicodélicas. Tal vez sean las poderosas experiencias espirituales que la gente suele describir durante las experiencias psicodélicas las que conducen a esos cambios, a esas curas.
Las personas que toman psicodélicos a menudo reportan sentimientos de conexión y mayor empatía hacia otras personas, una sensación de unidad con la naturaleza, etc. Tal vez tales experiencias de tipo místico, ya sea inducidas por una sustancia química o danza, canto y oración, insomnio prolongado o respiración profunda ‘holotrópica’, etc., son el motor de la transformación.
Además, los beneficios terapéuticos de los psicodélicos pueden ser efectos placebo. Los pacientes llegan a los tratamientos psicodélicos con grandes expectativas. Han leído a Michael Pollan, visto PBS o leído historias en el Times, todo lo cual los prepara para la transformación.
¿Podrían los psicodélicos, que inducen poderosas experiencias sensoriales y emocionales, ser en realidad simplemente placebos hipercargados? Si se somete a la poderosa experiencia que le han dicho que «lo curará», tal vez eso active nuestros mecanismos innatos de curación físicos y mentales de placebo.
Es justo decir que solo estamos comenzando a responder estas preguntas complejas, profundas y desconcertantes.
3. ¿Qué medicamento es mejor para qué condición?
A pesar de décadas de sabiduría de los usuarios y defensores de los psicodélicos, tenemos muy poca orientación científica que nos guíe hacia la mejor combinación entre los compuestos psicodélicos y los trastornos psíquicos.
Aquí hay algunas preguntas clave, casi totalmente sin respuesta, que me fascinan a mí (y a mis colegas) como investigadores clínicos:
- ¿Qué dosis es más efectiva? ¿Cuántos miligramos de psilocibina o LSD conducirán al mejor resultado para qué trastorno?
- ¿Cuántas dosis se necesitan para obtener el mejor efecto inicial?
- ¿Qué psicodélico es mejor para qué trastorno: depresión, trastorno obsesivo compulsivo, anorexia nerviosa, trastorno de estrés postraumático, adicción o ansiedad existencial al final de la vida?
- ¿Cuál es la mejor manera de mantener la remisión para mantener a las personas sanas?
La elección de los medicamentos se ha basado en décadas de experiencia comunitaria, en impresiones fuertemente creídas de usuarios subterráneos expertos, chamanes y líderes de oración en culturas indígenas, pero pocos datos comparativos.
¿La MDMA es realmente mejor para el PTSD que la psilocibina o el LSD? Si bien la MDMA se encuentra en las últimas etapas de desarrollo para el PTSD y puede recibir la aprobación de la FDA el próximo año, no sabemos si es el mejor psicodélico para ese trastorno.
Similar a la psilocibina para la depresión mayor, ¿es mejor que otras drogas? Además, muchos de los primeros estudios se han realizado con dos viajes de psilocibina, pero los estudios actuales se están realizando con un solo viaje. Los estudios actuales son un gran paso adelante con respecto al trabajo anterior, pero son solo el comienzo.
Se necesitan estudios adicionales para resolver estos y otros problemas.
También vale la pena señalar que no sabemos mucho sobre los efectos secundarios y los eventos adversos graves (como las tendencias suicidas) en el tratamiento psicodélico de personas con diagnósticos psiquiátricos. Los datos del estudio de depresión resistente al tratamiento Compass Pathways se han presentado en conferencias, pero aún no se han publicado. Indican que la psilocibina generalmente es segura, pero el aumento de las tendencias suicidas puede ser un riesgo en algunos pacientes, que pueden necesitar una estrecha vigilancia.
Otro punto clave: independientemente de lo que se descubra sobre los riesgos y beneficios de los estudios psicodélicos actuales, habrá un gran paso desde estos hallazgos al mundo real. Los ensayos clínicos son altamente selectivos e inscriben a pacientes que han sido evaluados exhaustivamente y seguidos de cerca; no incluyen ni pueden incluir la amplia gama de presentaciones complejas que vemos en el mundo real.
Una vez que estos medicamentos sean aprobados por la FDA (como parece probable), necesitaremos una investigación rigurosa adicional sobre el tratamiento psicodélico de las personas con depresión y otras afecciones coexistentes, como enfermedades médicas, trastornos por uso de sustancias, etc.
Curiosamente, Oregón aprobó un programa para brindar tratamiento con psilocibina a partir de 2023 fuera del sistema de atención médica convencional. Con suerte, habrá una recopilación sistemática de datos sobre riesgos y beneficios, efectos secundarios, toxicidad, tendencias suicidas y resultados positivos, para lo que será un experimento de salud pública audaz y sin precedentes.
Un asombroso período de descubrimiento
Hoy, los investigadores clínicos y otros investigadores están comenzando un sorprendente período de descubrimiento durante esta segunda ola de investigación psicodélica. Necesitamos desesperadamente estudios de alta calidad que sigan el marco de la FDA requerido para la aprobación de medicamentos.
Pero eso es solo una parte. También necesitamos investigaciones científicas profundas, en cultivos celulares, organoides, laboratorios de imágenes del cerebro humano y en modelos animales, para comprender verdaderamente y optimizar el uso de dichos medicamentos. Y debemos ser cautelosos, o más precisamente, cautelosamente optimistas, antes de subirnos de todo corazón al carro psicodélico.
Irónicamente, esta nueva ola de investigación está liderada en gran medida por fundaciones y pequeñas empresas farmacéuticas emergentes. Los Institutos Nacionales de Salud Mental (NIMH, por sus siglas en inglés) comenzaron recientemente a financiar estudios de compuestos psicodélicos después de que dicho trabajo se cerrara en gran medida en la década de 1970. Entonces, un punto final sería que es hora de que el NIMH proporcione la financiación adecuada para tales estudios.
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