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Fuente: Juhasz Sz./Imágenes de Shutterstock. Usado con permiso.

«Para una persona que ama, ¿no es la ausencia la más segura… la más duradera, la más indestructible… de las presencias»? (Proust, El placer y los días, 1896.)

En ninguna parte la cita de Proust resuena más que en la descripción de Amy Bloom del declive cognitivo de su marido arquitecto en la extraordinariamente conmovedora In Love: A Memoir of Love and Loss (2022). Bloom escribe: “Ahora, a veces, con Brian, estoy peor que solo. Me he ido de su paisaje interior.”

El libro relata conmovedoramente la decisión posterior de su esposo de optar por el suicidio asistido después de un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer (EA).

La EA, una “enfermedad neurodegenerativa progresiva dependiente de la edad” (Austad et al, 2022), es la causa más común de demencia. Afecta a 24 millones de personas en todo el mundo (Khezri et al, 2022), con dos tercios de los casos en mujeres, y se caracteriza por una disminución de la memoria, la cognición, así como cambios en el comportamiento y la personalidad (Kandimalla et al, 2017).

  Imágenes de Bellas Artes/Imágenes de Bridgeman, usadas con permiso

Una anciana tirándose del pelo por el pintor holandés Quentin Matsys, 1525-30. Museo del Prado, Madrid. El envejecimiento es el factor de riesgo más prominente para desarrollar la enfermedad de Alzheimer, que es mucho más común en las mujeres.

Fuente: Imágenes de Bellas Artes/Imágenes de Bridgeman, usadas con permiso

Los investigadores han estudiado la enfermedad de Alzheimer, identificada por primera vez hace más de un siglo (Sanati et al, 2022; Cipriani et al, 2011), durante años.

Conocemos su patología, es decir, la presencia de placas de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares, así como evidencia de neuroinflamación y atrofia en los cerebros post mortem de los afectados. Incluso sabemos que estos cambios ocurren décadas antes del inicio del deterioro cognitivo medible (Liao et al, 2022).

Pero no todos los investigadores están de acuerdo en si estos procesos son causales o simplemente están correlacionados.

Bloom dice: “Nadie parece saber lo que está haciendo. Literalmente no hay tratamiento. La investigación de Alzheimer más avanzada del mundo dice: ‘Come (improperio) arándanos. Duerma lo suficiente (improperio)’”.

Bloom tiene razón: hasta la fecha, «no existe una estrategia de tratamiento precisa y eficaz» para revertir la enfermedad (Sanati et al). No es por falta de intentos.

Algunos investigadores, como Richard Isaacson, neurólogo y director de la Clínica de Prevención del Alzheimer en el Hospital Presbiteriano de Nueva York (Weill Cornell Medicine), creen que una evaluación integral y una intervención muy temprana, incluidos cambios en la dieta y el estilo de vida, pueden ser la clave para interferir con la progresión inevitable de la enfermedad de Alzheimer.

  Colport/Alamy Stock Photo, usada con permiso

Alois Alzheimer, 1864-1915, neuropatólogo alemán, al que se atribuye la descripción de los hallazgos clínicos y patológicos que ahora se asocian con su nombre, en 1906. El paciente de Alzheimer tuvo una demencia de aparición temprana a los 51 años y murió a los 55.

Crédito: Colport/Alamy Stock Photo, usada con permiso

Si bien estos cambios pueden ser prometedores para algunos, hasta la fecha, ningún medicamento ha demostrado ser clínicamente eficaz. Sin embargo, en su búsqueda, los investigadores han recurrido a la reutilización de medicamentos que ya están en el mercado (Kulkarni et al, 2022).

El fármaco metformina, uno de los medicamentos recetados con mayor frecuencia en todo el mundo como tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2, ha mostrado potencial en estudios sobre el envejecimiento y específicamente para la enfermedad de Alzheimer (Kulkarni et al, 2022). Desafortunadamente, la investigación a veces conduce a hallazgos contradictorios.

En un estudio preclínico con roedores, por ejemplo, la metformina no resultó, como en investigaciones anteriores, en ningún beneficio de prolongación de la vida o reducciones en la insulina o la glucosa, lo que llevó a Allison y sus colegas a especular que su elección de raza de rata puede haber contribuido a su decepcionante resultado. resultados (Smith et al, 2010).

Además, aunque existe una literatura sustancial sobre el uso de metformina para muchos resultados de salud diferentes, la revisión «paraguas» de Ioannidis et al de más de 425 metanálisis diferentes, incluidos ensayos controlados aleatorios (ECA) e informes observacionales, encontró que la mayoría de los estudios fueron de “baja o críticamente mala calidad” e incluso “en gran medida poco fiables” (Li et al, 2021). Estos investigadores encontraron una heterogeneidad considerable entre los estudios y la mayoría de los ECA ni siquiera proporcionaron información sobre la duración del seguimiento o la dosis de metformina utilizada. Los posibles conflictos de intereses, además, a menudo no se identificaron claramente.

  Reconocimiento 4.0 internacional (CC by 4.0)/Colección de confianza de bienvenida

«Mamamania: Una interpretación artística de la enfermedad de Alzheimer», basada en la abuela de la artista, por Florence Winterflood. No se dio fecha.

Fuente: Reconocimiento 4.0 Internacional (CC por 4.0)/Colección Wellcome Trust

Sin embargo, ¿por qué los investigadores considerarían la metformina en la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer?

La respuesta es que hay «evidencia convincente» de que la EA «podría considerarse» un trastorno metabólico y en algunos estudios, el 80 % de los sujetos con EA tienen resistencia a la insulina o diabetes tipo 2 (Boccardi et al, 2019) y aquellos con tipo 2 tienen un mayor riesgo de desarrollar Alzheimer (Meng et al, 2020; Austad et al).

Incluso hay quienes la consideran no solo una enfermedad metabólica sino diabetes tipo 3 (Kandimalla et al, 2017; Liao et al; Top et al, 2022). No hay «una conclusión definitiva» sobre el vínculo entre el Alzheimer y la diabetes tipo 2, pero su «patogénesis similar» ha dado lugar a numerosos estudios que examinan el efecto de medicamentos como la metformina en la EA (Meng et al).

TAME: Targeting Aging with MEtformin es uno de esos estudios doble ciego controlados con placebo que está inscribiendo a miles de sujetos. Su misión es crear «un paradigma» para evaluar enfoques farmacológicos para retrasar las enfermedades del envejecimiento, incluido el Alzheimer (Soukas et al, 2019; Kulkarni et al, 2022; Kulkarni et al, 2020), y aumentar la «esperanza de salud», es decir, el número de años de vida «relativamente libre de enfermedades» (Newman et al, 2016). La metformina es el fármaco de elección debido a su excelente historial de seguridad y «evidencia emergente» de que puede «preservar la función cognitiva» (Barzilai et al, 2016).

Existe alguna evidencia de que la metformina puede reducir el riesgo de desarrollar EA en pacientes con diabetes tipo 2 (Liao et al). Además, las propiedades antiinflamatorias y antioxidantes de la metformina en la EA, entre otros mecanismos, “representan una razón constructiva” para usarla en estos pacientes (Khezri et al).

No todos los estudios coinciden, a menudo debido a las diferencias en la población de estudio, la dosis y la duración de la exposición a la metformina (Khezri et al), así como el APOE4 de los sujetos (un marcador genético potencial para desarrollar AD), el estado de portador (Ning et al , 2022; Wu et al, 2020).

  Copyright William Utermohlen.  Todos los derechos reservados 2022/Bridgeman Imágenes, usadas con permiso

«Autorretrato borrado», del artista nacido en Filadelfia William Utermohlen, 1999, diagnosticado con la enfermedad de Alzheimer. Colección privada. Ver la referencia de Crutch et al para la historia de Utermohlen.

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Una revisión sistemática con metanálisis (cuatro ensayos controlados y 24 estudios observacionales), que incluyó sujetos con y sin diabetes que tomaron metformina, por ejemplo, no pudo confirmar sus efectos beneficiosos ni para mejorar la cognición ni para prevenir la EA, aunque los investigadores reconocen su los hallazgos “no son concluyentes” (Malazy et al, 2022).

Algunos estudios también sugieren que la metformina puede tener beneficios en personas cognitivamente normales, especialmente si no tienen el marcador genético APOE4, pero una vez que hay deterioro cognitivo por la EA, «la metformina ya no puede ser protectora» (Wu et al. ).

«En general», el uso terapéutico de metformina para el Alzheimer sigue siendo «bastante controvertido» (Ning et al), y «ambiguo y contradictorio» (Liao et al). Como resultado, muchos investigadores instan a la precaución y recomiendan un «enfoque de precisión individualizado» ya que no hay consenso sobre la utilidad de la metformina en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (Soukas et al; Ning et al; Liao et al).

Fuente: Crédito de la foto: copyright Marianna Kulukundis, 2022/Bridgeman Images.  Usado con permiso.

«Eat Your Fruit», de la artista inglesa Marianna Kulukundis, 2020. Colección privada.

Fuente: Crédito de la foto: copyright Marianna Kulukundis, 2022/Bridgeman Images. Usado con permiso.

Sin embargo, en ese contexto, los médicos parecen estar de acuerdo en que todos deberíamos seguir comiendo nuestros (improperio) arándanos.

Para una discusión de la historia temprana de la metformina, vea mi publicación anterior.

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